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孔炜和孙金鹏团队发明体内血管严重素II受体AT1的偏好性拮抗剂COMP 及其在按捺腹自动脉瘤中的关头感化

2021年1月28日,北京ag亚登陆官网根本医ag亚登陆官网心理学与病理心理学系孔炜传授和孙金鹏传授协作,在《Cell Research》上颁发了题为“Cartilage oligomeric matrix protein is an endogenousβ-arrestin-2-selective allosteric modulator of AT1 receptor counteracting vascular injury”的研讨论文,初次发明内源性血管严重素II受体AT1的偏好性按捺机制,具备主要的实际意思。

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G卵白偶联受体(GPCR)偏好性的冲动或按捺可挑选性地调控下流旌旗灯号和相干功效,是近10年来GPCR药物开辟的热门。AT1受体,属于GPCR,到场了多种严重血汗管疾病的产生成长。今朝已发明内源性AT1受体的偏好冲动份子或身分,包含Ang1-7和机器牵张力,这些身分常常增进血汗管疾病的成长,是以,体内能够也存在按捺AT1活气的内源性拮抗剂来保持血管稳态,可是不是真正存在AT1受体的内源性拮抗剂尚不清晰。腹自动脉瘤是高度致死的血汗管疾病,今朝临床尚缺少有用的药物医治战略。该论文发明血管细胞外基质卵白COMP(cartilage oligomeric matrix protein)是一种内源性AT1受体的偏好性变构调控份子,经由过程挑选性按捺b-arrestin-2旌旗灯号,进而阐扬按捺腹自动脉瘤的掩护感化。COMP也是咱们所知的文献中第一个报道的GPCR内源性偏好性拮抗剂。人类编码800多个GPCR,是不是其余GPCR也存在近似的内源性拮抗剂,来保持构造稳态,很是值得未来持续停止研讨。

该研讨起首经由过程病例对比尝试,发明腹自动脉瘤患者血浆COMP程度明显降落,陪同腹自动脉瘤得病危险的明显增添。COMP缺点明显减轻血管严重素II引诱的小鼠腹自动脉瘤,提醒COMP具备按捺腹自动脉瘤产生与成长的掩护感化。机制上,COMP缺点并不影响血管严重素II的产生和AT1受体的抒发,但PLA、SPR、哺乳植物细胞双杂交和份子间BRET等尝试,提醒COMP可与AT1的N端胞外区间接连系。风趣的是,COMP并不影响AT1 下流G卵白旌旗灯号,但挑选性按捺AT1-b-arrestin-2旌旗灯号及其相干的AT1受体构像变更。同位素协作连系尝试标明,COMP只影响AT1/b-arrestin-2复合物的高亲和力配体连系,但不影响AT1受体自身的配体连系。这些研讨成果证明COMP是AT1-b-arrestin-2旌旗灯号的偏好性变构拮抗剂。COMP和AT1或COMP和b-arrestin-2的双敲小鼠,血管严重素II引诱后的腹自动脉瘤产生率明显削减。COMP的EGF2布局域(53个氨基酸)介导了COMP与AT1受体胞外N真个连系,而在过抒发EGF2摹拟肽可明显按捺腹自动脉瘤的产生与成长,提醒EGF2布局域具备潜伏的临床转化利用意思。

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北京ag亚登陆官网根本医ag亚登陆官网付毅副传授、北京ag亚登陆官网第一病院黄娅茜副研讨员和山东ag亚登陆官网根本医ag亚登陆官网杨照副传授为该论文的配合第一作者,北京ag亚登陆官网根本医ag亚登陆官网孔炜传授和孙金鹏传授为通信作者。该任务还遭到刘剑峰传授、王宪传授、徐清波传授、高培传授、王文恭传授和郭伟传授等的撑持与协作。该项研讨取得国度天然迷信基金立异群体、精采青年基金名目和国度重点研发打算的帮助。


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(根本医ag亚登陆官网)

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