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游富平/吕丹/尹玉新团队揭露铁离子代谢与肿瘤免疫逃逸新机制

作为生物体所必需的微量元素,铁离子到场了细胞的增殖、代谢和分解。特别是最近几年来取得更多存眷的铁灭亡(Ferroptosis),更加强了研讨职员对肿瘤细胞中铁离子代谢和转运机制的存眷。和传统的凋亡(apoptosis)差别,依靠铁离子的细胞法式性灭亡是一种全新的细胞灭亡体例。细胞内氧自在基(ROS)调理失衡致使的脂质过氧化,是激发铁灭亡的关头。至今,铁灭亡已被发明与神经体系疾病、急性肾毁伤等多种疾病相干,铁灭亡影响肿瘤远端转移的研讨,更将铁灭亡的摸索推到了风口浪尖。虽然今朝已发明多种氧化复原酶到场铁灭亡的生物学进程,可是其关头调理因子---铁离子的代谢机制,今朝还没有完整了了。

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20211月,北京大学根本医学院游富平研讨员团队、吕丹研讨员团队和尹玉新传授团队在EMBO Reports在线颁发题为The deubiquitinase OTUD1 enhances iron transportation and potentiates host antitumor immunity”的功效,初次报道OTUD1作为铁离子转运的正调控因子,增进细胞内铁离子接收、加强铁灭亡敏理性,终究加强宿主抗肿瘤免疫应对(图1)。

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图1. OTUD1经由进程激活IREB2-TFRC旌旗灯号通路,从而增进细胞内的铁离子浓度,晋升细胞对铁灭亡的敏理性,终究增进风险相干份子形式的开释和宿主免疫应对


这一研讨,初次判定到抑癌基因OTUD1在肠癌构造中特同性下调抒发。连系临床信息阐发发明,OTUD1抒发越低的肿瘤患者,其预后较差。成心思的是,虽然体外尝试和裸鼠荷瘤尝试显现,规复细胞中OTUD1抒发并不影响肿瘤的发展,可是在野生型小鼠体内,过抒发OTUD1却能够较着按捺肿瘤的巨细,较着耽误荷瘤小鼠的保存时候,从而提醒OTUD1能够到场宿主抗肿瘤免疫应对进程。研讨显现,OTUD1的抒发进步了肿瘤细胞中铁离子的浓度,增进肿瘤细胞中ROS的发生和肿瘤微情况中CD8+ T细胞的浸润。在机制方面,OTUD1能够间接连系并增进铁反映元件连系卵白2IREB2)的去泛素化,从而按捺IREB2卵白的降解,激活其下流基因TFRC的抒发。作为人体内主要的转铁卵白,TFRC的抒发上调间接致使细胞内铁离子堆积、ROS程度增高和细胞对铁灭亡的敏理性的晋升。和凋亡差别,本研讨发明肿瘤细胞铁灭亡能够开释多种风险相干份子形式(DAMPs),从而招募更多免疫细胞的浸润,终究进步宿主抗肿瘤免疫应对的才能(图2)。

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图2. 肿瘤细胞经由进程限定OTUD1的抒发,加强IREB2泛素化程度,从而加速肿瘤中IREB2卵白降解、按捺了细胞内铁离子的转运,终究禁止铁灭亡的发生和T细胞的进犯


综上所述,本研讨判定到具备调控铁离子代谢功效的OTUD1作为肿瘤中主要的免疫激活因子,经由进程引诱铁灭亡,增进肿瘤细胞的免疫断根感化。本项研讨为周全说明肠癌细胞免疫逃逸进程供给了一种全新的机制,同时也为肠癌的免疫医治供给了潜伏的新型药物靶点。

北京大学根本医学院博士生宋佳和刘统统为该论文的配合第一作者,北京大学根本医学院游富平研讨员、吕丹研讨员和尹玉新传授为通信作者。该项研讨取得国度重点研发打算、国度天然迷信基金、北京大学医学部青年学者培育基金等名目的帮助。

(北京大学根本医学院)


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