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李扬/栾庆先协作揭露E2A调控人胚胎干细胞初期分解标的目的的机制

2020年11月3日,北京大学根本医学院李扬课题组与北京大学口腔病院栾庆先课题组协作在国际学术期刊Development颁发论文“E2A regulates neural ectoderm fate specification in human embryonic stem cells”,报道了E2A卵白调控人胚胎干细胞初期分解的标的目的挑选及其机制。该研讨加深了今朝对E2A卵白相干调控的熟悉,也局部诠释了E2A与E卵白家属成员到场人胚胎干细胞初期分解的调控机制,为优化人胚胎干细胞定向分解引诱供给了参考根据。

最近几年来,人胚胎干细胞在构造工程及构造再生范畴的利用引发了普遍的存眷,可是仍存在分解标的目的难以节制及引诱效力低下的题目,限定了其在再生范畴的普遍利用。这就请求咱们对人胚胎干细胞分解调控份子收集机制有进一步的领会和研讨。同时人胚胎干细胞也是研讨人初期胚胎发育的抱负模子。E卵白家属是I型bHLH转录因子,包含HEB、E2A和E2-2三个成员份子。E卵白家属成员在小鼠的免疫细胞发育中阐扬主要感化,已被普遍研讨。但是E卵白在人胚胎干细胞分解中的功效及调控机制知之甚少。李扬课题组2017年揭露了HEB在人胚胎干细胞中胚层及造血发育分解中的主要功效,并剖析了其阐扬功效的感化机制(Stem Cell Reports, 2017)。但是,E卵白家属别的两个成员份子E2A和E2-2在人胚胎干细胞发育分解中的功效及感化机制尚待明白。

本研讨报道了E2A能够到场人胚胎干细胞的初期分解标的目的的挑选调控,与HEB能够增进中胚层分解调控差别,E2A能够增进人胚胎干细胞向神经外胚层标的目的分解。而在分解的进程中,E2A可间接调控神经分解相干基因的抒发同时按捺Nodal旌旗灯号通路的活性来增进人胚胎干细胞神经外胚层分解。

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在这项研讨中,研讨者起首经由进程CRISPR/Cas9手艺构建了E2A敲除的人胚胎干细胞模子,并别离经由进程体内畸胎瘤构成尝试和体外定向分解等尝试发明E2A敲除的人胚胎干细胞神经外胚层分解碰壁。并进一步经由进程RNA-seq和ChIP-seq高通量测序的体例揭露了E2A可经由进程间接调控神经分解的靶基因和调控NODAL旌旗灯号通路两种体例到场人胚胎干细胞神经外胚层分解的调控。因为E2A的功效表现出激烈的情况依靠性,研讨者猜测其在神经外胚层分解的进程中可与PRC2复合体相连系来调控NODAL旌旗灯号通路的活性,并进一步经由进程Co-IP及ChIP-seq等研讨体例揭露在野生型胚胎干细胞分解的进程中,E2A可经由进程与PRC2连系按捺NODAL旌旗灯号通路激活剂CRIPTO的抒发,进一步揭露了E2A与NODAL旌旗灯号通路之间的干系。更进一步,研讨者经由进程构建E2A/HEB双敲除的人胚胎干细胞系发明E2A/HEB双敲除细胞表现出更加严峻的神经分解碰壁的表型,为E卵白成员之间的彼此感化供给了根据。该研讨不只进一步丰硕了人胚胎干细胞分解的份子调控收集,也为明白E2A在人初期胚胎发育中的功效及机制供给线索。

2016级根本医学院与口腔病院结合培育博士研讨生易思琦为本论文第一作者,根本医学院李扬副传授与口腔病院栾庆先传授为本论文配合通信作者。该任务获得了国度重点研发打算、国度天然迷信基金、北京市天然迷信基金的撑持。

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