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郑瑞茂团队发明帕金森病相干新机理

2021年3月24日,北京ag亚登陆官网根本医ag亚登陆官网郑瑞茂研讨员团队在Cell Death and Differentiation在线颁发了题为The DJ1-Nrf2-STING axis mediates the neuroprotective effects of Withaferin A in Parkinson’s disease的研讨论文,报道一种有帕金森病医治潜力的天然药归天合物的抗帕金森药理感化机制,并提出一种帕金森病发新机理。

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帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是一种罕见的神经体系退行性疾病,老年人多发。我国65岁以上人群PD的得病率约莫是1.7%。最近几年来,帕金森病发率呈较着降低趋向。值得注重的是,大局部帕金森病患者为散病发例,唯一不到10%的患者有家属遗传史。帕金森病最首要的病理转变是中脑黑质(substantia nigra)地区的多巴胺能神经元退变灭亡,由此致使脑活动节制中枢“纹状体”(striatum)的多巴胺含量削减,并由此激发纹状体活动调控功效妨碍,其临床表现首要为活动性震颤、活动缓慢、肌强直和姿式步态妨碍等。今朝以为,帕金森病病发与情况身分、氧化应激、遗传身分、老龄化、卵白质稳态失衡、及代谢稳态失衡等多身分相干;因为其致病机理仍不清晰,是以缺少对因医治的有用药物。

中脑黑质多巴胺能神经元线粒体氧化应激、及神经炎症激发的细胞凋亡,被以为是帕金森病发的首要份子机理。Withaferin A是一种天然药归天合物,具备明显的抗氧化及抗炎等功效。该研讨团队发明,对传统帕金森模子小鼠(MPTP)及人源化帕金森模子小鼠(AAV-human-αsyn),该化合物可撑持这些小鼠中脑黑质神经元分解多巴胺的才能,减缓这些神经元的帕金森样毁伤。更进一步,该团队采用转录组测序及生物信息手艺,阐发取得了出该化合物感化下小鼠黑质地区神经细胞的明显变更基因。再有,连系人类帕金森病患者黑质转录组测序数据库及聚集阐发方式,研讨职员得出了人类帕金森患者黑质地区神经细胞明显变更的基因。再进一步,研讨职员将人类与小鼠的帕金森相干基因停止比拟阐发,再操纵一系列基因工程小鼠及相干尝试,肯定了该化合物抗帕金森感化的首要份子靶点为DJ-1,NRF2及STING。DJ-1为与帕金森病发相干基因;NRF2为抗氧化关头因子;STING为免疫相干份子,其可被破裂的内源或外源DNA激活并激发神经炎症。随后,研讨职员又将今朝临床利用的抗帕金森药物,如金刚烷胺等与Withaferin A停止转录组测序及生信阐发研讨;其成果显现,对黑质地区的神经细胞,这些药物能够经由过程其明显的抗氧化及抗神经炎症感化减缓多巴胺神经元凋亡。这一人类导向的研讨,也为抗帕金森药物研发供给了新的可参考信息。

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DJ1-NRF2-STING旌旗灯号通路介导Withaferin A的抗帕金森感化


另外,该研讨亦提出一个帕金森病发的新实际,即:外源性或内源性破裂DNA激活STING体系激发的神经炎症能够是致使多巴胺神经元凋亡、进而激发帕金森病的潜伏身分。研讨团队指出:病毒传染、毁伤的线粒体都可开释出破裂的DNA片断而激活STING激发神经炎症从而激发黑质多巴胺神经元凋亡,并能够由此致使帕金森病发。这是该团队提出的一个新的帕金森病发机理。研讨团队进一步指出:金刚烷胺(amantadine),是一种经常使用的抗病毒药物,但也用于帕金森病的临床医治,虽然其抗帕金森病的机理一向不清晰;而金刚烷胺抗帕金森的机理很能够是经由过程感化于STING以减缓神经炎症引发的细胞凋亡。

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STING介导神经炎症引发的细胞凋亡能够是帕金森病发新机理


北京ag亚登陆官网根本医ag亚登陆官网赵淼博士生为该论文第一作者,郑瑞茂研讨员为通信作者。该研讨是在人体剖解与构造胚胎学系、北京ag亚登陆官网神经迷信研讨所、教导部神经迷信重点尝试室、及国度卫生安康委员会神经迷信重点尝试室平台上实现的一项研讨,同时也获得国度重点研发打算和国度天然迷信基金的撑持。


原文链接:http://www.nature.com/articles/s41418-021-00767-2


 (根本医ag亚登陆官网)


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